Obiettivo

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) è un adenovirus oncolitico, selettivo per le cellule tumorali e competenti per la replicazione. Studi preclinici ne hanno dimostrato un’efficacia antiglioma, ma gli effetti e il meccanismo d’azione non sono stati valutati in pazienti.

Metodi

Uno studio di fase I, di dose-escalation, è stato condotto su 37 pazienti affetti da glioma maligno ricorrente.[1] L’endpoint biologico è stato valutato in tutti i pazienti i quali sono stati divisi in due gruppi. Il gruppo A ha ricevuto una singola iniezione intratumorale di DNX-2401 a livello del sito tumorale ricorrente (valutato con biopsia) per verificare la sicurezza e il tasso di risposta attraverso 8 diversi dosaggi del “farmaco”. Per studiare il meccanismo d’azione, invece, un secondo gruppo (gruppo B) è stato sottoposto ad un’iniezione intratumorale attraverso un catetere permanente, seguita da una rimozione chirurgica “en-bloc” dopo 14 giorni.

Risultati

Dei 25 pazienti afferenti al gruppo A, il 20% è sopravvissuto più di 3 anni dal trattamento, 3 pazienti (12%) hanno avuto una riduzione ≥ 95% della crescita tumorale a cui è conseguita una progression-free survival (PFS) maggiore di 3 anni. L’analisi post-trattamento dei campioni bioptici del gruppo B (n=12) ha dimostrato che DNX-2401 replica e si diffonde all’interno del tumore, documentandone l’effetto oncolitico nei pazienti. In aggiunta ai segni radiografici di infiammazione, l’analisi istopatologica dei markers immunologici ha dimostrato un’infiltrazione di CD8+ e cellule T-bet+, oltre ad una downregulation dell’immunoglobulina mucina-3 transmembrana. Un’analisi delle linee cellulari derivate dai pazienti ha rivelato l’induzione di morte immunogenica cellulare nelle cellule tumorali dopo la somministrazione di DNX-2401.

Conclusioni

Il trattamento con DNX-2401 ha portato a drastiche risposte in termini di sopravvivenza a lungo termine in gliomi ricorrenti ad alto grado. Ciò è probabilmente dovuto all’effetto oncolitico diretto del virus a seguito della risposta antiglioma scatenata.

Bibliografia

  1. Lang FF, Conrad C, Gomez-Manzano C, Yung WKA, Sawaya R, Weinberg JS et al. Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma. J Clin Oncol.